EuroWire , WASHINGTON : Massachusettsin teknillisen korkeakoulun tutkijat ovat onnistuneesti syntetisoineet verticilliini A:ta, monimutkaista sieniyhdistettä, joka tunnistettiin ensimmäisen kerran yli 50 vuotta sitten ja jonka syöpää ehkäisevät ominaisuudet ovat jo pitkään olleet tunnettuja. Saavutus on yhdisteen ensimmäinen laboratoriossa tehty synteesi ja ratkaisee orgaanisen kemian pitkäaikaisen haasteen, jota on tutkittu tieteellisesti vain vähän sen löytämisen jälkeen.
Vertisilliini A eristettiin alun perin sienistä 1960-luvun alussa, ja se herätti huomiota biologisen aktiivisuutensa ansiosta, mukaan lukien kykynsä häiritä syöpäsolujen kasvua. Tästä varhaisesta lupauksesta huolimatta tutkijat eivät kyenneet tuottamaan yhdistettä synteettisesti sen erittäin monimutkaisen molekyyliarkkitehtuurin vuoksi. Rakenne eroaa vain hieman samankaltaisista sieniyhdisteistä, mutta nämä hienovaraiset erot loivat merkittäviä esteitä molekyylin kokoamiselle täsmälleen kolmiulotteiseen rakenteeseen, jota sen biologinen toiminta vaatii.
Uusi tutkimus osoittaa, kuinka nämä haasteet voitettiin synteettisen kemian edistysaskeleiden avulla. MIT :n kemian professori ja yksi tutkimuksen vanhemmista kirjoittajista Mohammad Movassaghi sanoi, että työ antoi selkeämmän ymmärryksen siitä, miten pienet rakenteelliset vaihtelut voivat lisätä dramaattisesti synteettistä monimutkaisuutta. Tutkijat kehittivät menetelmiä, joiden avulla he pystyivät hallitsemaan kemiallisten sidosten muodostumisjärjestystä, mikä mahdollisti yhdisteen rakentamisen tiedeyhteisön vuosikymmenten epäonnistuneiden yritysten jälkeen.
Vertisilliini A -johdannaisen laboratoriotestit osoittivat aktiivisuutta ihmisen syöpäsoluissa, mukaan lukien diffuusia keskiviivaglioomaa, harvinaista ja aggressiivista lasten aivosyöpää, vastaan. Diffuusille keskiviivaglioomalle ovat ominaisia rajalliset hoitovaihtoehdot ja huonot tulokset, minkä vuoksi se on jatkuvan tutkimuksen kohteena. Tulokset saatiin käyttämällä viljeltyjä ihmisen syöpäsoluja, ja ne edustavat varhaisen vaiheen kokeellisia tuloksia eivätkä kliinistä tietoa.
Tutkimusta johtivat Movassaghi ja Jun Qi, lääketieteen apulaisprofessori, joka työskentelee Dana-Farber Cancer Institutessa , Bostonin lasten syöpä- ja verisairauksien keskuksessa ja Harvardin lääketieteellisessä tiedekunnassa . Heidän löydöksensä julkaistiin Journal of the American Chemical Society -lehdessä, joka on yksi kemian alan johtavista vertaisarvioiduista lehdistä.
Vuosikymmeniä kestänyt haaste sieniyhdisteiden synteesissä ratkaistu
Molekyylitasolla vertisilliini A koostuu kahdesta identtisestä puoliskosta, jotka on fuusioitava yhteen muodostaen dimeerin, jolla on tarkka spatiaalinen konfiguraatio. Tämän tarkan linjauksen saavuttaminen oli keskeinen haaste, joka oli estänyt synteesin vuosikymmeniä. Tutkijoiden mukaan pienetkin poikkeamat orientaatiossa kokoonpanon aikana voivat häiritä yhdisteen biologisia ominaisuuksia, minkä vuoksi kolmiulotteisen rakenteen tarkka hallinta on välttämätöntä.
Tämän ratkaisemiseksi tiimi suunnitteli 16-vaiheisen synteettisen prosessin, jossa tarkasti kontrolloitiin kunkin kemiallisen sidoksen muodostumisaikaa ja -tapaa. Tutkijat muuttivat perinteistä sidoksenmuodostusreaktioiden järjestystä ja suojasivat tilapäisesti hauraita molekyylialueita rikkoutumiselta kriittisissä vaiheissa. Tietyt funktionaaliset ryhmät jätettiin tarkoituksella peittämättömiksi, kunnes molekyylin kaksi puoliskoa oli yhdistetty onnistuneesti, mikä varmisti, että lopullinen yhdiste omaksui vaaditun kolmiulotteisen rakenteen.
Kemiallisten reaktioiden ajoitus osoittautui kriittiseksi
Movassaghi sanoi, että työ korosti ajoituksen merkitystä kemiallisessa synteesissä. Muuttamalla keskeisten vaiheiden järjestystä tutkijat pystyivät ohjaamaan molekyylin oikeaan konfiguraatioon, mitä ei ollut aiemmin saavutettu. Lähestymistapa mahdollistaa myös vertisilliini A:n kaltaisten varianttien luomisen, joita voidaan käyttää tutkimaan, miten pienet kemialliset muutokset vaikuttavat biologiseen aktiivisuuteen.
Laboratoriosynteesin vakiintumisen myötä vertisilliini A:ta voidaan tuottaa riittäviä määriä laajempaan tieteelliseen tutkimukseen. Qin mukaan luonnollisilla yhdisteillä on historiallisesti ollut merkittävä rooli lääkekehityksessä, ja synteettisesti tuotetun vertisilliini A:n saatavuus mahdollistaa yksityiskohtaisemman tutkimuksen siitä, miten molekyyli vuorovaikuttaa syöpäsolujen kanssa. Tutkijat aikovat tutkia sen ominaisuuksia käyttämällä integroituja lähestymistapoja, jotka kattavat kemian, kemiallisen biologian, syöpäbiologian ja potilaskeskeisen tutkimuksen, tavoitteena laajentaa ymmärrystä sen mahdollisesta roolista syöpätieteessä.
Artikkeli Tutkimus raportoi monimutkaisen sieniperäisen syöpälääkkeen onnistuneesta synteesistä ilmestyi ensimmäisenä British Briefissä .